Kanker biolologie deel 3
Uitspraak: “Personen wie niet zijn opgeleid in chemie of medicijnen realiseren zich mogelijk niet hoe moeilijk het probleem van kankertherapie werkelijk is. Het is bijna- niet precies, maar bijna – zo moeilijk als het vinden van een middel dat een linkeroor oplost, maar het rechteroor onaangetast laat. Zo minimaal is het verschil tussen een kankercel en zijn normale voorgangercel” Uitspraak van: William H.Woglom, pionier in kankeronderzoek (1947) OK, deze keer gaan we dieper in op bijzonderheden van kankergenetica. Had ik dit al eerder gezegd: kanker is een ziekte is van beschadigd DNA ? Inderdaad, het is de moeite van het opnieuw benoemen waard. In deze episode gaan wij exact zien hoe dit werkt om op te staan tegen kanker. Dit is een heel belangrijk deel, dus wij nemen er de tijd voor om het helder op een rijtje te krijgen. Een opeenvolgende reeks van ongelukkige gebeurtenissen: We hebben niet veel gesproken over de actuele karakteristieken van kanker, en waarom het zo kwaadaardig is. Allereerst moet je je realiseren ( zoals ik besprak in Deel 1) is dat kanker zich tegen jezelf keert. Wat ik hiermee bedoel is dat kankercellen je eigen lichaamscellen zijn die zo beschadigd zijn dat zij gevaarlijk worden.
Het feit dat ze nog steeds jouw cellen zijn maakt het duivels moeilijk om ze te bestrijden. (Dat was het punt dat William Woglom maakte in zijn uitspraak hierboven). Kankercellen volgen de nieuwe DNA instructie die op belangrijke punten verschillen dan de DNA instructies waarmee je geboren bent. In de meeste gevallen worden de grote problemen veroorzaakt doordat deze cellen zich oncontroleerbaar gaan delen en uitgroeien tot een massa wat wij tumoren noemen. Deze tumoren stelen niet alleen voedingsmiddelen uit je lichaam, ze nemen de ruimte in van normaal weefsel, sluiten normaal weefsel af en veroorzaken hierdoor chaos. Als de kanker toeneemt, kan het zich verder veranderen om nog ergere schade te brengen door bijvoorbeeld het zenden van valse signalen om optimaal tot snelle groei aan te zetten of sporen andere weefsels aan meer voedsel te geven aan de tumor door zichzelf te vernietigen ten gunste van de tumorgroei. (Dit proces noem je cachexie)
Kanker kan zich ook nog wijzigen gedurende therapie, die eerst goed lijkt te werken, maar dan niet meer werkzaam is. Kanker is evolutie in de hoogste versnelling. Allereerst: Hoe kunnen genen breken (beschadigen)?. Het is een gevaarlijke wereld hier – er zijn vele oorzaken welke DNA kunnen beschadigen, eigenlijk wordt ook jouw DNA doorlopend beschadigd. DNA vijanden zijn: UV licht (zoals ontstaat bij zonnebrand), sommige chemicaliën (zoals ontstaan in de rook van sigaretten, zelfs van de barbecue ) , chronisch alcohol gebruik en nucleaire straling (inclusief de soms hoog energetische kosmische straling uit de ruimte). Zelfs bij normale proces van kopiëren van DNA, kunnen bij celdeling onregelmatigheden ontstaan. Het is eigenlijk onmogelijk om geen DNA schade op te lopen (alhoewel je stappen kunt ondernemen dit te minimaliseren- door bijvoorbeeld Sun block te gebruiken). Het is zo dat wij een ingebouwd DNA reparatiecentrum hebben, en in de meeste gevallen doen deze centra hun werk uitstekend. Als je DNA niet meer gerepareerd kan worden, dan bestaat er een ingebouwde ‘zelfmoord’instructie die in werking treedt en de cel zichzelf vernietigd (dit proces noem je apoptose), zodat dit geen verwoestende schade veroorzaakt. Maar soms wordt het DNA reparatie centrum overspoeld door zoveel fouten, dat een foutje wat de potentie in zich heeft om problemen te veroorzaken als het niet wordt gerepareerd of zichzelf vernietigd, niet gerepareerd wordt.
In het algemeen kan 1 DNA foutje hier of daar niet leiden tot het vormen van kanker. Vaak blijft zelfs het foutje onopgemerkt voor jaren- tot aan tientallen jaren, terwijl de gemuteerde cel- en zijn nakomelingen – stil wachten op een volgende gebeurtenis. Voor het ontwikkelen van kanker zijn er tenminste 2 soorten genen die gebroken/beschadigd nodig.-Normale genen welke voor controleerbare celdeling van de cellen zorgen , tenzij beschadigd dan worden zij (proto-onco genen) en genen die ongecontroleerde deling stoppen -tenzij beschadigd (dit noem je tumor onderdrukkende genen). Er is een grote variatie van ieder van deze genen, omdat er vele manieren (wegen) zijn die kunnen aanzetten tot ongecontroleerde celdeling aanzetten, en ook vele manieren (wegen) zijn die deze aanzetting kunnen onderdrukken. Deze hebben allen verschillende paden (pathways) waarbinnen de oncogenen en de tumorgroei onderdrukkende genen bewegende onderdelen zijn (en onthoudt dat paden (pathways) vaak veel bewegende delen hebben). Maar de kern van dit verhaal is – Meestal zijn minstens twee ongelukkige gebeurtenissen nodig – een gebroken proto-oncogeen en een gebroken tumor onderdrukkende gen- welke leiden tot de ontwikkeling van kanker. Je kunt het zien als: een oncogeen zet aan tot een versnelling- een tumor onderdrukker gen werkt als een rem- Voorbeeld: een auto: de versneller geeft vol gas, en de remmen werken niet. Andere gebroken genen kunnen hier ook aan bijdragen- bijvoorbeeld er zijn genen die als ze op de juiste wijze gebroken zijn, de kanker zich laten verschuilen voor ons immuunsysteem (welke onze eerste lijn van bescherming is tegen tumor-ontwikkeling). Maar sinds de kanker over oncontroleerbare groei gaat, zijn deze eerste twee foute genen de sleutel tot de ontwikkeling van kanker. In het kankerresearch veld wordt hieraan gerefereerd als de twee-hit of soms de multi-hit hypothese.
Wanneer de DNA beschadiging ontstaat in een cel die deze beschadiging overleeft, is er een kans dat meer DNA beschadigingen ontstaan- dit komt omdat het DNA ‘geklutst’ kan worden met delen van een chromosoom en per ongeluk ‘geplakt’ gaat worden aan andere, en het chromosoom zijn structuur verliest- hierdoor ontrafelt, of juist gebroken wordt in meer delen wanneer de cel zich deelt, en deze op hun beurt verkeerd aan elkaar plakken. Het is een soort DNA kookkunst daarbinnen, en deze snelle mutatie spoort aan tot de snelle evolutie tot een meer (kwaadaardiger) verschijning van kanker. Wanneer een chromosoom zo is beschadigd dat het niet meer correct kan deelnemen aan kopiëren en celdeling, kan het ‘verloren ’gaan – in andere woorden, één van de gedeelde cellen krijgt een totaal onvolledige kopie, dus alle nakomelingen erven hierdoor DNA met het ontbrekend chromosoom. Wij hebben twee kopieën van ieder chromosoom ( behalve de mannen wie een X en Y hebben vrouwen hebben XX), als wij een chromsoom paar verliezen, hebben wij nog maar ‘ 1 back-up kopie’ over. Als er iets gebeurt met onze genen, hebben wij nog een ‘goede’ kopie om over te nemen. Om een voorbeeld te geven van mijn eigen ziekte , uvea-melanoom- Er bestaat een tumor onderdrukkend gen genaamd BAP1 dat zich bevindt op de korte arm van chromosoom 3. Een vorm van deze kanker toont meestal een verlies van juist 1 werkende kopie (monosomie) van chromosoom 3. Daarmee heb je dus maar 1 werkende kopie van BAP1. Als er maar iets gebeurt met de overgebleven kopie van chromosoom 3, dan is er niets wat de tumorgroei kan stoppen ( er vanuit gaande dat een proto-oncogeen ook ergens schade heeft opgelopen). Het verlies van BAP1 is een verschrikkelijke omwenteling in de ontwikkeling in uvea-melanoom, welke wordt geassocieerd met slechtere prognose. Ondertussen gaat het verlies van de functionerende tumor onderdrukker BAP1 vaak samen met een abnormale extra kopie van de q arm (de lange arm) van chromosoom 8.
Dit is significant omdat een echt sterke proto-oncogeen genoemd MYC zich op chromosoom 8 bevindt. Dus als wij op beide plaatste getroffen worden: verlies van een tumor onderdrukkend gen, en versterking van een proto-onco gen -versnellend- ( welke zich heeft gemuteerd in een volledig oncogeen op dit punt – -dit is eigenlijk meer als een 3-hit gebeurtenis) De kanker (oncogeen) versie van MYC (genoemd c-MYC) onderdrukt de controle van celdeling, zoals wij eigen verwachten van een oncogen. Samenvattend: • Kanker is wanneer jouw cellen zich keren zich tegen jou, deze evolutie gaat snel voorwaarts, en resulteert in ongecontroleerde celgroei; • DNA wordt steeds beschadigd, maar wordt meestal gerepareerd – kanker gebeurt wanneer dit niet wordt gerepareerd; • Kanker is afhankelijk van jouw breuken in je DNA in tenminste twee exacte dezelfde locaties – een proto-oncogeen (versneller) en een tumor onderdrukkend gen; • Oncogenen gedragen zich als versnellers – tumor supressors (onderdrukkers) gedragen zich als remmen; • Er zijn heel veel van deze genen en ze variëren uitgebreid voor de verschillende kankersoorten; • Soms komt de eerste aanval (hit) en houdt zich stil voor jaren of tientallen jaren voordat de volgende aanval (2-hit) verschijnt. In de volgende aflevering gaan wij zien wat er gebeurt wanneer de kanker beslist zich te gaan spreiden- een proces wij wat uitzaaiingen -of metastasen noemen.